生物科技產(chǎn)業(yè)是龐大及繁復(fù)的，相關(guān)聯(lián)產(chǎn)業(yè)項目非常廣泛，就建筑而言，規(guī)劃、施工、維修、管理，是生物科技各種不同產(chǎn)業(yè)項目中重要的一環(huán)。

生物制藥工廠相關(guān)法規(guī)

面對這些新要求和新動向，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，在新建廠房設(shè)施的設(shè)計、建設(shè)和驗證中或改造現(xiàn)有廠房設(shè)施之時，必須要考慮符合新版GMP的規(guī)范要求，這在企業(yè)理解與執(zhí)行新版GMP認證工作過程中將尤為重要。

生物制藥廠房設(shè)計理念

項目設(shè)計不僅要滿足項目實施的需要，同時要為企業(yè)的未來發(fā)展留有余地。

生物制藥工廠的工程設(shè)計

生物制藥工程項目的設(shè)計流程涵蓋了工程項目設(shè)計的基本程序、工藝流程設(shè)計、物料衡算、能量衡算及熱數(shù)據(jù)估算、工藝設(shè)備設(shè)計及材料腐蝕和防腐蝕、車間布置、管道設(shè)計、制藥潔凈廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計、非工藝設(shè)計(包括：建筑設(shè)計、工藝用水及其制備、供水和排水、供電、冷凍、采暖通風(fēng)、勞動安全、環(huán)境保護、工程經(jīng)濟)。

生物制藥工程設(shè)計是一門運用藥學(xué)理論、工程設(shè)計與具體生物制藥企業(yè)的實際來完成籌建策劃設(shè)計，實現(xiàn)藥品規(guī)模生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)控等一系列理論與實踐相結(jié)合的綜合性學(xué)科。生物制藥工程設(shè)計研究的對象就是研究制藥項目如何組織、規(guī)劃并實現(xiàn)生物藥品的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，最終建成一個質(zhì)量優(yōu)良、科技含量高、勞動生產(chǎn)率高、環(huán)保達標(biāo)、確保安全運行的生物藥品生產(chǎn)企業(yè)。

生物新藥在實驗室研制成功后，如何將其轉(zhuǎn)化為可供臨床應(yīng)用的藥物，如何將該項技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，如何使該項成果轉(zhuǎn)化為經(jīng)濟效益，也就是如何進行工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的問題。生物制藥工程設(shè)計所研究的內(nèi)容就可以使以上設(shè)想變?yōu)楝F(xiàn)實，即完成由實驗室產(chǎn)品向工業(yè)化產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化，把新藥的研究成果轉(zhuǎn)化為制藥企業(yè)建設(shè)的計劃并付諸實施。

運用制藥工程設(shè)計的理論將實驗室的生物藥品生產(chǎn)工藝逐級地由中試放大到規(guī)模化大生產(chǎn)的相應(yīng)條件，在選擇中設(shè)計出最合理、最經(jīng)濟的生產(chǎn)流程，根據(jù)產(chǎn)品的檔次，篩選出合適的裝備，設(shè)計出各級各類的參數(shù)，同時選擇廠址、建造廠房、布置車間、配備各級各類的生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，質(zhì)量監(jiān)控設(shè)備，檢驗、化驗設(shè)備，自動化儀表控制設(shè)備，其他公用工程設(shè)備，最終使該制藥企業(yè)得以按預(yù)定的設(shè)計期望順利投入生產(chǎn)。這一過程即是生物制藥工程設(shè)計的全過程。生物制藥工廠工程設(shè)計大體包括以下方面：

• 工廠總圖設(shè)計：在廠址確定之后，涉及廠區(qū)各區(qū)域的劃分和布局、車間和其他設(shè)施的組成和布局、運輸系統(tǒng)的布局、廠區(qū)管線(物料、水、電、汽、氣等)的布局、綠化布局、遠期發(fā)展 布局規(guī)劃等;

  
  

• 工藝設(shè)計：涉及工藝流程、設(shè)備選購、生產(chǎn)能力估算、勞動定員和生產(chǎn)班制、車間水、電、汽(氣)、冷公用工程量的估算、管道計算和設(shè)計、設(shè)計說明書的編寫、概預(yù)算的編寫、此外還要對其他專業(yè)提出要求;

  
  

• 其他設(shè)計還有：采暖通風(fēng)、供熱、供電(照明和動力)、供汽(氣)、弱電、火災(zāi)報警、自控儀表、工程經(jīng)濟、總圖運輸、管道等。

此外，現(xiàn)代生物制藥廠房設(shè)施設(shè)計策略還要考慮在線清潔CIP與在線滅菌SIP的設(shè)計策略和生物制劑廠房設(shè)施設(shè)計策略。生物制劑廠房設(shè)計策略可以運用在生物制藥無菌生產(chǎn)過程的污染與交叉污染預(yù)防與控制、基于風(fēng)險評價的工藝設(shè)備選型與確認、注射水/純化水/純蒸氣系統(tǒng)使用與維護等方面。

生物制藥廠房的工藝設(shè)計

生物藥品生產(chǎn)的工藝流程日益復(fù)雜，使用的原材料品種規(guī)格繁多，很容易造成人為差錯和產(chǎn)品的交叉污染。因此，潔凈廠房的工藝布局是極為重要的。為防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，對設(shè)計規(guī)范提出了4個基本要求：

• 分別設(shè)置人員和物料的進出口通道;

  
  

• 人員和物料進入潔凈生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施;

  
  

• 生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施;

  
  

• 輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi);

另外，對潔凈房間布置，生產(chǎn)輔助用室的布置和潔凈度等級也有響應(yīng)規(guī)定。

醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房能否達到GMP要求，人員凈化是關(guān)鍵的一環(huán)。在眾多的污染源中，人是最大的污染源。人進入潔凈區(qū)，如果不進行凈化或凈化效果不佳，會帶入大量的微粒和微生物，嚴重影響到潔凈區(qū)的空氣潔凈度。

由于設(shè)備本身及其安裝質(zhì)量關(guān)系到潔凈廠房的潔凈效果，《設(shè)計規(guī)范》要求潔凈室內(nèi)應(yīng)采用防塵、防微生物污染的設(shè)備和設(shè)施，對設(shè)備的結(jié)構(gòu)、零部件、內(nèi)外表面、傳動部件、過濾裝置等的材料、性能、附件及其安裝等等都作了明確規(guī)定。

當(dāng)設(shè)備安裝在跨越不同潔凈度等級的房間或墻面時，除考慮固定外，還應(yīng)采用可靠的密封隔斷裝置，以保證達到不同等級的潔凈要求。不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔斷，宜在隔斷兩側(cè)分段傳送。在不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)中，不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞，則必須分段傳送，除非該傳送裝置采用連續(xù)消毒方式。

在設(shè)計生物制藥工廠時要考慮的事項包括產(chǎn)品需求和風(fēng)險評估;關(guān)鍵工藝步驟;產(chǎn)品保護和避免污染;危害/風(fēng)險與人員防護;環(huán)境污染控制方法;無菌產(chǎn)品工藝類別;開放式生產(chǎn)或密閉生產(chǎn);廠房設(shè)施的整體設(shè)計;生產(chǎn)區(qū)域和HVAC系統(tǒng)。

對于建筑和布局應(yīng)考慮設(shè)計標(biāo)準;布局與人物流方向;房間功能;建筑表面裝飾及材料;轉(zhuǎn)換區(qū)域;支持區(qū)域。

對于采曖通風(fēng)與空調(diào)系統(tǒng)(HVAC)應(yīng)考慮成本;微粒污染來源;環(huán)境關(guān)鍵參數(shù);風(fēng)險評估;設(shè)施布局和暖通空調(diào)系統(tǒng)要求;工藝和暖通空調(diào)系統(tǒng)的配合;監(jiān)控系統(tǒng);暖通空調(diào)系統(tǒng)的確認;暖通空調(diào)系統(tǒng)的清潔和維護。

對于電氣設(shè)備應(yīng)考慮配電;照明;危險環(huán)境;電氣管線;門互鎖;插座及其他設(shè)備。

對于控制和儀表應(yīng)考慮關(guān)鍵工藝環(huán)境;生產(chǎn)工藝參數(shù);儀表清單;電氣安裝要求。

在隔離器技術(shù)的使用上應(yīng)注意系統(tǒng)定義;設(shè)備設(shè)計;去污染程序 (隔離器);高級別消毒(RABS和其他屏障設(shè)計);環(huán)境監(jiān)控;泄漏檢測(隔離器);空氣系統(tǒng)檢測;維護。

建設(shè)符合GMP要求的生物藥品生產(chǎn)車間

如何建設(shè)符合GMP要求的生物藥品生產(chǎn)車間是個相當(dāng)復(fù)雜的問題，應(yīng)該從以下幾方面考慮：

廠房的設(shè)計思想及注意事項

在廠房的工藝設(shè)計方面，需按產(chǎn)品的工藝流程確定工藝布局，工藝布局應(yīng)按工序先后順序銜接合理，避免交叉迂回及人、物混雜。人員及物料均應(yīng)有各自的出入口，盡量人流物流分開。潔凈廠房應(yīng)按潔凈級別合理布局，潔凈級別高的工序應(yīng)設(shè)在中心，并設(shè)置相應(yīng)的輔助措施，包括清洗、更衣等措施。

在廠房的建筑設(shè)計方面，首先考慮廠房設(shè)計的類型，即單層廠房還是多層廠房。一般建單層大跨度廠房為多，其優(yōu)點是單層廠房工藝布局比多層廠房更易合理;靈活性較強，便于生產(chǎn)品種的更新和工藝流程變更時工房進行改造;便于設(shè)備安裝和公用管線的安裝。

對潔凈廠房潔凈級別的要求，我國現(xiàn)執(zhí)行的《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》GB73-84，原則上采用國際上多數(shù)國家通用的工業(yè)潔凈室空氣潔凈度等級，潔凈級別劃分為3個等級。要達到以上3個級別，在設(shè)計中應(yīng)注意的問題是：

• 氣流組織，一般100級采用垂直層流、水平層流，10000級和100000級采用亂流(一般為頂部送風(fēng)，墻下部設(shè)回風(fēng)口);

  
  

• 壓差，潔凈級別高區(qū)域?qū)ο噜彎崈艏墑e低的區(qū)域呈正壓;

  
  

• 送風(fēng)量，送風(fēng)量是潔凈廠房達到級別要求的重要因素，設(shè)計時根據(jù)實際情況應(yīng)留有一定系數(shù);

  
  

• 新鮮空氣量，新風(fēng)量一般占送風(fēng)量70%。

此外，在潔凈廠房設(shè)計時還有一些其他問題值得注意：

平面圖上要劃分潔凈區(qū)和輔助區(qū)，人員進入潔凈區(qū)必需先通過輔助區(qū)。輔助區(qū)包括更衣室，緩沖間，人流方向應(yīng)由低潔凈級別區(qū)到高潔凈級別區(qū);

為了節(jié)約能源，潔凈區(qū)在滿足生產(chǎn)的情況下空間不宜過大，高度應(yīng)盡量降低，一般在2.5m左右;

不同潔凈級別的潔凈室之間結(jié)合部應(yīng)設(shè)防塵設(shè)施，如氣閘、傳遞窗等;

潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)的間隔窗戶為雙層密閉窗，門應(yīng)嚴密。

廠房建筑過程中的問題

要使新建的廠房符合GMP要求，廠房建筑過程中的質(zhì)量控制甚為重要。土建中廠房結(jié)構(gòu)要求由土木建筑技術(shù)人員去管理和控制，筆者在這里將介紹和車間GMP要求有關(guān)的問題。

墻面要求平整光滑，不留塵土易于清洗，所以墻面一般用高品質(zhì)的防水涂料進行涂刷。潔凈級別高的廠房墻面可貼彩鋼板材料，內(nèi)墻面之間和天花板的交界處應(yīng)做成園角。

隔斷材料，一般采用鋁合金材料和聚苯乙烯彩鋼板材料。特別是有潔凈級別的廠房均采用彩鋼板材料。這種材料的優(yōu)點是重量輕，光亮平整，易清洗，施工簡便，易于生產(chǎn)工藝變更時工房改造。

對地面材料要求強度高，應(yīng)耐磨損，光滑平整，易清洗，一般采用環(huán)氧樹脂地面。潔凈級別高的廠房地面不設(shè)地漏。

窗戶一般采用鋼窗和鋁合金窗戶，窗戶和墻面交接處應(yīng)做成斜角，潔凈級別高的窗子應(yīng)做成固定窗，窗玻璃和墻面應(yīng)做成同一平面，防止窗沿積塵，且易于清洗。

生物制藥設(shè)備的重要作用

首先，在設(shè)備的選型上應(yīng)注意：

• 設(shè)備應(yīng)適合生產(chǎn)品種的工藝要求，其容量應(yīng)適合批量生產(chǎn)能力;

  
  

• 設(shè)備結(jié)構(gòu)應(yīng)簡單，便于操作，易于拆裝、清洗、滅菌和維修;

  
  

• 設(shè)備傳動部分應(yīng)密閉良好，防止藥物污染;

  
  

• 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)安裝有效的捕塵裝置;

  
  

• 設(shè)備的各種計量、檢測控制儀表其適用范圍和精度應(yīng)符合生產(chǎn)要求，并達到國家規(guī)定的計量標(biāo)準。

其次，在設(shè)備的材質(zhì)上，應(yīng)保證與加工物品接觸面應(yīng)光滑平整，易清洗消毒，化學(xué)抗蝕性高，不與加工物品產(chǎn)生改變其成份、含量等反應(yīng)。

之后，對設(shè)備的布局應(yīng)做到：

• 設(shè)備應(yīng)按工藝流程合理布局，使加工物料按同一方向流動，避免重復(fù)往返。

  
  

• 設(shè)備應(yīng)有足夠的操作空間，占有面積合理。一些設(shè)備可按移動方式或半固定方式安裝，以便于清洗和維修。潔凈區(qū)的設(shè)備為防止相互污染，宜分室安裝，一機一室。跨越不同潔凈級別區(qū)的設(shè)備要采取措施使?jié)崈艏墑e高的區(qū)域不受污染。

  
  

• 固定安裝的管線應(yīng)按《醫(yī)藥工業(yè)設(shè)備及管路涂色規(guī)定》噴涂不同顏色，應(yīng)有流向標(biāo)志。有潔凈級別的廠房、管道應(yīng)安裝在技術(shù)隔層和技術(shù)豎井內(nèi)，避免和減少外露。

最后，除了其選型、安裝、使用應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)以外，生物制藥生產(chǎn)設(shè)備在安裝后應(yīng)進行驗證，并制定驗證周期，定期驗證。