目前BFS 技術(shù)是公認的節(jié)能、環(huán)保，產(chǎn)品附加值高的無菌工藝——BFS 無菌灌裝生產(chǎn)線在無菌藥品，無菌功能性食品和無菌化妝品生產(chǎn)中都得到了很好的應(yīng)用。本文簡要介紹了吹灌封（BFS）無菌灌裝生產(chǎn)線的概念、工藝布局和無菌配制系統(tǒng)，從風險預(yù)防、實際應(yīng)用等方面分析了BFS 無菌生產(chǎn)線的特殊性。

吹灌封（Blow / Fill / Seal以下簡稱BFS技術(shù) ）無菌灌裝生產(chǎn)線，由一組無菌配制系統(tǒng)和一臺BFS無菌灌裝機組成，是目前比較完善的無菌灌裝生產(chǎn)線。該生產(chǎn)線具備全線CIP/SIP功能，在正壓、密閉、層流的保護下運行。容器制作、產(chǎn)品灌裝、容器的封口（Blow / Fill / Seal）都在A級風淋的無菌保護下完成，能有效地預(yù)防工藝過程中可能出現(xiàn)的各種污染和交叉污染。工藝過程中的溫度、壓力、pH、重量、時間/轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)可實現(xiàn)在線監(jiān)測、實時記錄，完全符合無菌工藝的要求。由于BFS無菌灌裝生產(chǎn)線有較強的無菌保障能力，產(chǎn)品中不需添加防腐劑，可實現(xiàn)“非最終滅菌”，產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量高，安全性好。

目前BFS技術(shù)是公認的節(jié)能、環(huán)保，產(chǎn)品附加值高的無菌工藝。BFS無菌灌裝生產(chǎn)線在無菌藥品，無菌功能性食品和無菌化妝品生產(chǎn)中都得到了很好的應(yīng)用。

現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）附錄一（無菌藥品）中共推出兩項無菌新技術(shù)，其中一項就是吹灌封（BFS）技術(shù)。

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的工藝布局

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的工藝布局既要符合無菌工藝的要求，又要充分考慮到BFS無菌生產(chǎn)線的特殊性。

按無菌工藝要求，在總更后段應(yīng)設(shè)淋浴間。因灌裝區(qū)是C級潔凈環(huán)境，按A/B級潔凈環(huán)境管理（人員著裝應(yīng)當符合A/B級潔凈區(qū)的式樣），灌裝區(qū)和配制區(qū)應(yīng)有各自獨立的人流通道。生產(chǎn)抗生素/激素類的產(chǎn)品，配制間應(yīng)設(shè)計獨立的退出通道，以防止物料粉塵對潔凈更衣間造成交叉污染；配制區(qū)應(yīng)設(shè)獨立的過濾器清洗和檢測間，以便除菌過濾結(jié)束后，能立即對過濾器進行完整性檢測。

物流通道的緩沖間應(yīng)增設(shè)滅菌紫外燈，以減少包裝物攜帶的微生物對配制區(qū)造成的污染。物料稱量應(yīng)在有A級層流保護的負壓稱量間內(nèi)進行，使暴露的物料始終處在A級層流的保護下，同時保護操作者和環(huán)境不受物料的污染和交叉污染。稱量間的層流應(yīng)設(shè)計成室內(nèi)取風自循環(huán)過濾的氣流方式，以免影響相鄰房間的壓差。

負壓稱量間的氣流組織

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線工藝布局

各功能間之間應(yīng)合理設(shè)置互鎖裝置和觀察窗以防止在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生“通道”的現(xiàn)象，同時也方便生產(chǎn)過程中的觀察及聯(lián)絡(luò)，盡可能地減少因操作、管理等因素給潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來的污染。在BFS工藝中，防止塑料粒子在供應(yīng)過程中受到粉塵污染非常重要，應(yīng)設(shè)獨立的塑料粒子供應(yīng)間。采用真空方式輸送料時，塑料粒子供應(yīng)箱的上方應(yīng)加裝空氣過濾裝置，以避免吸入的灰塵、顆粒影響容器的質(zhì)量；在溫差較大的季節(jié)和環(huán)境中，塑料粒子應(yīng)提前24?h進入暫存間，以避免因溫濕度對容器帶來的影響。

實施CIP/SIP，密閉、正壓運行的無菌配制系統(tǒng)，混合罐和無菌儲罐可設(shè)在同一房間內(nèi)，但要嚴格界定無菌分界點，必須以除菌級過濾器劃分而不是減菌級過濾器?？筛鶕?jù)工藝需要在配制間相鄰的房間增設(shè)工藝處理間，既可滿足混合前的工藝處理需要（如超濾設(shè)備、均質(zhì)機等），又可防止對配制間造成污染。因BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的灌裝區(qū)按A/B級潔凈區(qū)管理，不得設(shè)工器具洗滌和衛(wèi)生清潔間，不得設(shè)排水地漏。需要清洗的工器具應(yīng)由獨立的單向傳遞窗（間）傳到配制區(qū)的洗滌間進行清洗，清洗后的工器具要經(jīng)雙扉滅菌柜滅菌后傳到灌裝區(qū)，使用前應(yīng)在A級層流下保存。傳遞窗（間）要有通風換氣功能，兩端要有壓差保護，滅菌前后的物流路線不得重疊。

BFS 灌裝機的層流保護和輔機間的集水罐

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的BFS機器必須“黑白分區(qū)”安裝，吹、灌、封部分按《規(guī)范》要求安裝在C級潔凈區(qū)，輔機部分安裝在普通生產(chǎn)區(qū)。實施無菌工藝（生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品）時，按無菌工藝要求應(yīng)在BFS機器的灌裝區(qū)上方要加裝A級層流保護（有的設(shè)備自帶層流保護）；機載風淋室應(yīng)設(shè)計成在A級層流下取風的方式。在設(shè)計灌裝間的風量、壓差時要充分考慮產(chǎn)品通道、排煙風機造成的壓差和風量損耗。BFS機器CIP/SIP用水的排放口要設(shè)在普通生產(chǎn)區(qū)的輔機間，并加裝空氣阻隔、消除背壓的裝置。

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的無菌配制系統(tǒng)

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的無菌配制系統(tǒng)，是BFS無菌灌裝工藝的重要組成部分。為滿足工藝多樣性的需求，應(yīng)該設(shè)計成一個既可以和BFS機器一起，又可以分開獨立進行CIP/SIP的系統(tǒng)，并可以根據(jù)工藝需要設(shè)計成自動和手工操作。要科學(xué)合理地設(shè)置生產(chǎn)工藝過程中各項監(jiān)控數(shù)據(jù)的采集點和采集方式，并通過驗證來證實各項數(shù)據(jù)的真實性和完整性。

整個無菌配制過程中要嚴格遵守層流保護，密閉、正壓運行的無菌保障基本原則?；旌瞎藓蜔o菌儲罐之間的工藝管線設(shè)計要有嚴格的無菌分界點；工藝用水，壓縮氣體，無菌潔凈蒸汽進入配制系統(tǒng)前都要經(jīng)除菌級過濾器的除菌過濾；所有除菌級過濾器使用前后都要進行“完整性檢測”；過濾器的設(shè)置要按預(yù)過濾，減菌級過濾，除菌級過濾的順序安裝；部分除菌級過濾器可實施離線清洗、檢測，在線滅菌，使用后立即進行完整性檢測。

由于BFS機器的特殊性（灌裝量控制采用時間/壓力法），為保證BFS無菌灌裝生產(chǎn)線CIP/SIP的效果和灌裝精度，物料輸送最好不要采用不易清洗滅菌的輸液泵，應(yīng)采用潔凈的壓縮氣體做物料輸送動力。罐內(nèi)的攪拌器應(yīng)采用可保證CIP/SIP效果的懸浮式磁力攪拌器；罐內(nèi)的清洗球應(yīng)采用清洗效果較好的360度強力清洗球；系統(tǒng)中工藝管線能產(chǎn)生的湍流流速不能低于1.5～2?m/s，雷諾系數(shù)在實際操作中應(yīng)控制在3?000～9?000之間；系統(tǒng)中平行安裝的工藝管線要有一定的坡度，并盡量減少長度；罐體上不得加裝不易清潔滅菌的液位計，應(yīng)采用計量精確的稱重系統(tǒng)進行計量；用可以進行CIP/SIP的防爆膜來替代不易清潔的安全閥。

除菌級過濾器應(yīng)安裝在系統(tǒng)的最高點

為保證無菌配制工藝的可靠性，防止安全隱患的產(chǎn)生，保證工藝過程中各項參數(shù)的真實性、完整性，在配制間應(yīng)設(shè)有在線監(jiān)測系統(tǒng)（數(shù)據(jù)可以傳輸?shù)紹FS機器計算機系統(tǒng)中儲存），對整個生產(chǎn)過程的溫度、壓力、計量及pH值等工藝參數(shù)進行在線動態(tài)監(jiān)測。

為防止SIP蒸汽，CIP用水及壓縮氣體排放過程中產(chǎn)生的“背壓”造成系統(tǒng)污染，無菌配制系統(tǒng)和BFS機器要有各自獨立的排放系統(tǒng)。平置的排放管線安裝坡度不得小于3‰，并在總排放口加裝具有空氣阻隔功能的排空裝置，消除系統(tǒng)背壓產(chǎn)生的風險。

用BFS無菌生產(chǎn)線生產(chǎn)濃縮食品和化妝品時，因許多產(chǎn)品中有效成份的分子量較大，不易采用除菌過濾工藝，可在混合罐和無菌儲罐之間加裝“超高溫瞬間滅菌”裝置，對物料進行滅菌降溫后進入無菌儲罐。生產(chǎn)線在進行CIP/SIP前不加裝或選擇合適的過濾器。這樣的工藝組合既可以在很短的時間內(nèi)完成對物料的滅菌，最大限度地保留物料中的有效成分和原有風味，又可以防止灌封后對產(chǎn)品實施“最終滅菌”，引起塑料容器的變形。

BFS無菌生產(chǎn)線的應(yīng)用

BFS機器可以在計算機程序控制下，自動完成所有物料管線的CIP/SIP。螺桿擠壓機和型坯擠出頭在170～230℃高溫和大于350bar的壓力下將塑料粒子形成管坯。容器制作、產(chǎn)品灌裝、容器封口（Blow / Fill / Seal）三種工藝過程均在機載A級風淋室保護下的同一無菌工位完成。在正常情況下設(shè)備在機載計算機的程序控制下自動運行，灌裝間內(nèi)不需要人員操作，最大限度地防范可能出現(xiàn)的各污染和人為差錯。整個生產(chǎn)工藝過程的各項工藝參數(shù)都完整地保存在機載計算機系統(tǒng)中，可以隨時查閱但不能更改?？梢哉fBFS無菌灌裝生產(chǎn)線是目前無菌保障能力最強，智能化程度最高的無菌灌裝生產(chǎn)線。

BFS技術(shù)在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

在無菌藥品生產(chǎn)中BFS無菌灌裝工藝同傳統(tǒng)的無菌生產(chǎn)工藝相比，最大的優(yōu)勢是整個產(chǎn)品的生產(chǎn)過程是在機載計算機程序控制下，按經(jīng)過驗證的工藝程序自動完成，很少有人為干預(yù)，無菌保障能力強。生產(chǎn)線的各關(guān)鍵工位都有很強的無菌保障功能，很少受外界環(huán)境波動的影響，能有效地控制和防范可能出現(xiàn)的各種風險。在無菌藥品生產(chǎn)中因法規(guī)健全、技術(shù)成熟，產(chǎn)品可以做到“無菌生產(chǎn)、無菌使用”。

BFS技術(shù)在食品和化妝品生產(chǎn)中的應(yīng)用

BFS無菌灌裝技術(shù)初期是應(yīng)用在無菌食品生產(chǎn)中的。目前在國內(nèi)市場上受生產(chǎn)工藝限制，有很多功能性食品和化妝品不是用無菌工藝生產(chǎn)，為防止產(chǎn)品變質(zhì)，都含有防腐劑成分。防腐劑的防腐原理是：阻止或消除微生物的污染，抑制微生物的生長和代謝，殺死微生物。就防腐劑的防腐原理而言，防腐劑對人體組織是有害的。用BFS無菌工藝生產(chǎn)食品、化妝品不需要添加防腐劑，特別適合藥食同源等植物精華產(chǎn)品的生產(chǎn)，如人參精華液等；一次性使用的小包裝無菌化妝品不但計量精確，使用攜帶方便，還可以防止在使用過程中造成的污染和交叉污染。如化妝品中的各種精華液，無菌面膜等。

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的公用工程

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線的公用工程既要符合無菌工藝的要求，又要滿足BFS技術(shù)的特殊需求。

HVAC系統(tǒng)（空調(diào)凈化系統(tǒng)）是BFS無菌灌裝生產(chǎn)線實現(xiàn)無菌保障的重要條件之一。按《規(guī)范》要求，根據(jù)BFS機器的功能和特殊性，生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的BFS無菌灌裝機至少安裝在按A/B級進行管理的C級潔凈環(huán)境中；輔機部分安裝在普通生產(chǎn)區(qū)，并在灌裝部分的上方加裝A級層流保護。為了在C級背景區(qū)，A級層流區(qū)和A級機載風淋室之間保持穩(wěn)定的梯度壓差，A級層流應(yīng)設(shè)計成在C級背景區(qū)取風；機載A級風淋室應(yīng)設(shè)計成在A級層流下取風；不同區(qū)域的壓差在風機和過濾器的作用下形成聯(lián)動的梯度壓差和潔凈度。為了在潔凈區(qū)增大氣流的覆蓋面積，提高潔凈環(huán)境的自凈能力，應(yīng)該在送風口下加裝WHO推薦的螺旋式導(dǎo)流板。

局部工藝管線設(shè)置

制水和純蒸汽系統(tǒng)是保證BFS無菌灌裝生產(chǎn)線CIP/SIP效果和產(chǎn)品質(zhì)量的重要輔助設(shè)備。為防止可能出現(xiàn)的風險，建議采用雙板管結(jié)構(gòu)。為保證CIP效果，在工藝用水系統(tǒng)中要有壓力調(diào)節(jié)裝置，在各使用點不建議使用U型彎管，應(yīng)使用殘留量小沒有盲腔的T型閥。BFS生產(chǎn)線SIP時應(yīng)確保溫度和壓力的穩(wěn)定，建議采用功率比理論設(shè)計大20%的純蒸汽發(fā)生器。冷凝水的排放是導(dǎo)致SIP失敗的主要原因之一，除蒸汽管線按規(guī)范做好保溫外，應(yīng)在蒸汽主管線不大于15?m的距離內(nèi)增設(shè)冷凝水排放點，以減少冷凝水帶來的危害。

BFS無菌灌裝生產(chǎn)線

因BFS機器灌裝系統(tǒng)采用的是“時間/壓力法”，物料輸送的動力和SIP后的降溫、干燥，使用的都是潔凈壓縮氣體。在BFS工藝中潔凈壓縮氣體是和物料直接接觸的，所以潔凈壓縮氣體也是BFS生產(chǎn)線實現(xiàn)無菌保證的關(guān)鍵條件之一。壓縮氣體系統(tǒng)應(yīng)按無菌工藝管理，工藝管線要具備CIP/SIP功能。進入壓縮氣體使用點前除要進行油、水、微粒、微生物過濾分離外，還要加裝活性炭過濾器來吸附霧化的油等在氣體中形成的異味。

總之，BFS無菌灌裝工藝是目前公認的無菌保障能力強，技術(shù)含量高，生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品附加值高，節(jié)能環(huán)保的無菌灌裝工藝。BFS無菌灌裝工藝和產(chǎn)品的特殊功能，決定了它將逐步取代傳統(tǒng)的“洗、灌、封工藝”，成為無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的必然發(fā)展趨勢。